Tiotepa en pacientes con Leucemia Linfoblástica aguda con infiltración meningo encefálica en remisión completa y con indicación de trasplante alogénico / Thiotepa in patients with acute lymphoblastic leukemia with meningobrain infiltration in complete remission and with indication for allogeneic transplant

INTRODUCCIÓN: Cuadro clínico: La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es un tipo de cáncer que afecta las células formadoras de linfocitos en la médula ósea, y se presenta en adultos y niños. En Perú, la LLA es uno de los 10 tipos de cáncer más comunes, predominando en hombres. Además, la LLA es el cáncer más común en niños menores de 15 años, representando aproximadamente el 25% de los casos de cáncer en este grupo de edad. En el Registro de Cáncer de Lima Metropolitana, se observa que más de un tercio de todas las neoplasias malignas en niños son leucemias, con una incidencia mayor en el periodo 2013-2015 que en el periodo 2010-2012. Es importante destacar que la LLA progresa rápidamente y requiere tratamiento imediato. Tecnología sanitária: La tiotepa es un agente alquilante polifuncional, se utiliza en combinación con otros medicamentos quimioterápicos, ya sea con o sin radiación corporal total (RCT), para tratar a pacientes adultos y pediátricos con enfermedades hematoló

Eficacia y seguridad de asparaginasa pegilada en el tratamiento de pacientes con leucemia linfoblástica aguda y linfoma linfoblástico con hipersensibilidad a L-asparaginasa nativa / Efficacy and safety of pegylated asparaginase in the treatment of patients with acute lymphoblastic leukemia and lymphoblastic lymphoma with hypersensitivity to native L-asparaginase

ANTECECENTES: Como parte de las funciones de la UFETS, se ha elaborado el presente informe sobre el uso de L-asparaginasa pegilada en el tratamiento de pacientes con leucemia linfoblástica aguda (LLA) y linfoma linfoblástico (LL) que presentan hipersensibilidad a L-asparaginasa nativa. En el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas se registran más de 500 casos de linfoma no Hodgkin (LNH) y 90 casos de LL anualmente. La población esperada en el INEN para ambas patologías que requieren asparaginasa pegilada es de 12 pacientes al año. El uso de algún tipo de asparaginasa se encuentra dentro del esquema de inducción ECOG. TECNOLOGÍA: En el presente documento se reporta la evaluación del uso de asparaginasa pegilada en pacientes que presentan hipersensibilidad a asparaginasa nativa. En el INEN se estima una población objetivo de 12 pacientes al año. METODOLOGÍA; Se hizo una búsqueda sistemática de la literatura hasta marzo del 2022, en la cual se encontró un ECA que respondía la pregunta PICO. En este estudio realizado en 76 pacientes con LLA, se observó una menor tasa de respuesta al tratamiento en aquellos con hipersensibilidad a L-asparaginasa nativa que recibieron L-asparaginasa pegilada (38%), en comparación con aquellos sin hipersensibilidad que recibieron L-Asparaginasa pegilada (41%) o Lasparaginasa nativa (47%). Además, los pacientes con hipersensibilidad que recibieron L-asparaginasa pegilada no mostraron mayores niveles de toxicidad que aquellos que recibieron L-asparaginasa nativa. Estos resultados resaltan la potencial utilidad de L-asparaginasa pegilada en el tratamiento antineoplásico de pacientes con hipersensibilidad a L-asparaginasa nativa. Sin embargo, el estudio mostró una baja calidad de evidencia. DISCUSIÓN: Tomando los criterios para un marco de valor de la Health Technology Assessment International (2018) para la toma de decisiones y formulación de la recomendación, se describe: a calidad de la evidencia encontrada es baja. En el ECA se halló que el uso de asparaginasa pegilada en pacientes que presentaron hipersensibilidad por asparaginasa nativa tuvo resultados similares en respuesta completa que en aquellos pacientes que no presentaron hipersensibilidad y continuaron con asparaginasa nativa o asparaginasa pegilada. La calidad de evidencia fue baja, a pesar de que el estudio para el grupo intervención principal (asparaginasa pegilada en pacientes que presentaron hipersensibilidad a la asparaginasa nativa) no recibió aleatorización basal, este presentó características similares a la comparación. El ensayo clínico presentó sesgos, por enmascaramiento de la intervención y solo se encontró un estudio clínico para responder esta pregunta PICO. No se cuenta con estudios de evaluación económica en la región. Sin embargo, en el Reino Unido se realizó una estimación de costos del uso de asparaginasa pegilada. Aquí se proyectó que su uso puede conllevar a ahorro de costos en relación con el uso de asparaginasa nativa. No obstante, se basa en evidencia local del Reino Unido. Se tiene aceptación por parte de los médicos tratantes para continuar el uso de asparaginasa pegilada en pacientes que presentaron hipersensibilidad a la asparaginasa nativa en leucemia linfoblástica aguda y linfoma linfoblástico. Luego de la discusión, el panel concluye que la asparaginasa pegilada es una opción de apoyo en el tratamiento de inducción en pacientes con LLA o LNH que presentan hipersensibilidad a asparaginasa nativa. CONCLUSIONES: La presente evaluación evaluó el uso de asparaginasa pegilada en pacientes que presentaron hipersensibilidad a asparaginasa nativa. La leucemia linfoblástica aguda y el linfoma linfoblástico son el grupo más frecuente de neoplasias hematológicas malignas en población pediátrica. Dentro del esquema de inducción, se encuentra el uso de algún tipo de asparaginasa. Se realizó una búsqueda sistemática hasta marzo del 2022, encontrando 1 ECA que respondía la pregunta PICO. El ECA encontró que el uso de asparaginasa pegilada en pacientes que presentaron hipersensibilidad por asparaginasa nativa, tuvo resultados similares en respuesta completa de aquellos pacientes que no presentaron hipersensibilidad y continuaron con asparaginasa nativa o asparaginasa pegilada. La calidad de evidencia fue baja. La asparaginasa pegilada se encuentra disponible en el Perú, y el costo de cada ampolla (750 UI/ml) es de S/ 5 500.00. Revisamos un estudio de costo-efectividad realizado en Reino Unido, donde compararon el uso de asparaginasa pegilada versus asparaginasa nativa como primera línea. Se evidenció que el uso de asparaginasa pegilada aumentaba costos del medicamento, pero reducía costos de estancia hospitalaria y de otros gastos sanitarios comparado con asparaginasa nativa, llevando a un ahorro de £ 4741 libras (Colocar conversión en dólares) (para el sistema sanitario de Reino Unido). En pacientes con leucemia linfoblástica aguda y linfoma linfoblástico se sugiere el uso de asparaginasa pegilada en pacientes que presentan hipersensibilidad al uso de asparaginasa nativa.

Eficacia y seguridad sobre el uso de Tiotepa como acondicionamiento mieloablativo, en pacientes pediátricos y adultos con leucemia linfoblástica aguda con compromiso del sistema nervioso central, con donante HLA idéntico para Trasplante de progenitores hematopoyéticos alogénico emparentado / Efficacy and safety on the use of Thiotepa as myeloablative conditioning, in pediatric and adult patients with central nervous system acute lymphoblastic leukemia, HLA-matched donor for Allogeneic Related Hematopoietic Stem Cell Transplantation

ANTECECENTES: Las leucemias en general son los desórdenes malignos oncohematológicos más comunes que afectan a la población. Las leucemias de linaje linfoide son más frecuentes que las leucemias mieloides. Las leucemias linfoides reciben un tratamiento inicial con quimioterapia de inducción, consolidación y posterior mantenimiento. Sin embargo, tenemos leucemias de alto riesgo o leucemias en recaída con compromiso del sistema nervioso central, que luego de haber alcanzado una respuesta adecuada al tratamiento de inducción o reinducción, se debe optimizar el manejo de acondicionamiento para llegar a un trasplante alogénico de células progenitoras hematopoyeticas. A nivel mundial en el año 2018, las leucemias ocuparon la ubicación 15 de los canceres más frecuentemente diagnosticados, con un total de 437,033 casos; y en relación a mortalidad ocupo el lugar 11, con 309,006 fallecimientos. En Perú, en el periodo 2013-2015 ocurrieron 2047 casos nuevos de leucemia entre los residentes de Lima Metropolitana, con una tasa de incidencia estandarizada de 7,1 casos por 100 000 habitantes. Dichas leucemias representan el 2.9% de todas las neoplasias malignas. Con una incidencia total de cáncer en pacientes pediátricos en el periodo 2013-2015 de 209,4 por millón para los niños y 284,7 por millón para las niñas, dando una relación de niños a niñas de 1,2:1. Se tiene que la incidencia de leucemias en pacientes pediátricos ocupa el primer lugar. Más de un tercio (39,8%) de todas las neoplasias malignas en los niños son leucemias. TECNOLOGÍA: Dentro de los esquemas de acondicionamiento tenemos los que son mieloablativos y los no mieloablativos. Sin embargo, al momento no existe un régimen de acondicionamiento estándar. En la presente ETS se considera la evaluación de un agente alquilante, Tiotepa, como parte de uno de los regímenes de tratamiento en pacientes pediátricos y adultos con leucemia linfoblástica aguda de alto riesgo o en recaída con compromiso del sistema nervioso central, que tengan donante HLA idéntico para trasplante de células progenitoras hematopoyéticas alogénico emparentado. El Tiotepa es un agente antineoplásico alquilante, con una acción radiomimética, liberando radicales de etilenimina, similares a la terapia de radiación, rompiendo los enlaces del ADN. Tiene la capacidad de cruzar la barrera hematoencefálica, alcanzando misma concentración en LCR como en plasma. METODOLOGÍA: Se ha realizado una búsqueda sistemática en la base de datos Medline a través de PubMed, y se encontró: un estudio fase 3, prospectivo, multicéntrico, aleatorizado, de no inferioridad y dos estudios observacionales de reportes de casos, donde se realizó comparación sobre el uso de Tiotepa versus Irradiación corporal total (TBI), evidenciando beneficio en sobrevida global y sobrevida libre de eventos para el uso de TBI (Irradiación Corporal Total); sin embargo el acondicionamiento de Fludarabina, Tiotepa y Busulfan/Treosulfan es una alternativa valiosa para pacientes inelegibles para TBI, ya sea por edad del paciente al momento del tratamiento o comorbilidades presentes. Se cuenta con 04 Guías de Práctica Clínica internacionales y locales, que favorecen el uso de Tiotepa como parte de uno de los regímenes de acondicionamiento para trasplante alogénico en leucemias linfoblásticas agudas de alto riesgo, recaídas, o con enfermedad del SNC. DISCUSIÓN: Tomando los criterios para un marco de valor de la Health Technology Assessment International (2018) para la toma de decisiones y formulación de la recomendación, se describe: Se ha encontrado 01 estudio clínico fase 3, multicéntrico, aleatorizado, de no inferioridad, así como 02 estudios retrospectivos de reportes de casos, los cuales han demostrado eficacia y seguridad con el uso Tiotepa, con una sobrevida libre de eventos de alrededor de 40% y una sobrevida global aproximada de 55%. Los pacientes deben tener como 02 condiciones importantes: una de ellas es tener un donante HLA compatible emparentado y la segunda es estar en respuesta completa previo al uso del régimen de acondicionamiento que incluye a tiotepa. Si bien el objetivo de un estudio de no inferioridad era evaluar la eficacia entre el tratamiento experimental (quimioterapia combinada) vs el control activo (TBI), en el estudio de Peters C. et al no se pudo alcanzar el poder condicional para concluir en una no inferioridad debido a no haber llegado a un numero de 1000 pacientes requeridos (solo se obtuvieron 417 pacientes entre los dos grupos). Con los resultados se vio que en dicho estudio fase 3, el uso de TBI obtuvo una mejor sobrevida libre de eventos y sobrevida global, pero que en ciertos casos los regímenes con tiotepa alcanzan una respuesta significativa y pueden ser una alternativa de tratamiento en los pacientes que son inelegibles a TBI, así como por ser unfit y/o tener infiltración del sistema nervioso central, dadas las propiedades del tiotepa para llegar a niveles adecuados en LCR. La población de nuestra institución cumple con los criterios de inclusión de los estudios evaluados, tanto en población (pediátrica o adulta), como el estatus de la enfermedad (pacientes con LLA de alto riesgo o recaída que tuvieran compromiso del sistema nervioso central). Además, el beneficio de administrar algún régimen que incluya Tiotepa tiene un mejor beneficio en comparación a otros regímenes sin tiotepa, y más en el grupo de pacientes que tengan infiltración del SNC. Dentro de los eventos adversos mencionados en los estudios tenemos a alteraciones en el crecimiento, de la función gonadal, función cognitiva, cataratas o posibilidad de segundas neoplasias. En el INEN entre los años 2014-2022 se tuvo a 09 pacientes que utilizaron régimen con Tiotepa, de los cuales 09 de ellos siguen vivos y en seguimiento continuo. Dentro de los eventos adversos presentados se tuvo 01 caso de retardo en el crecimiento por déficit de hormona de crecimiento y un caso de sospecha por EICH hepático, los demás pacientes sin complicaciones mayores. El impacto económico de esta tecnología para el INEN se ha considerado en relación a la particularidad de la población involucrada, la cual se beneficiaria de dicha tecnología y al ser un grupo limitado de pacientes beneficiados (aproximadamente 1-2 pacientes al año). Luego de la discusión, se comenta que la calidad de la evidencia es baja, sin embargo, el panel concluye que el uso de un régimen de acondicionamiento que incluya Tiotepa es una opción de tratamiento en pacientes pediátricos y adultos con LLA con debut o recaída en el SNC que no puedan utilizar TBI y que cuenten con un donante HLA idéntico emparentado. CONCLUSIONES: Dentro de la población de pacientes pediátricos y adultos con leucemia linfoblástica aguda, existe un grupo de alto riesgo, pacientes en recaída o con compromiso extramedular (incluyendo sistema nervioso central); para lo cual, al alcanzar una remisión completa deben ir a un trasplante de progenitores hematopoyéticos con donante HLA idéntico, requiriendo previamente recibir un régimen de acondicionamiento. Se realizó la búsqueda sistemática (Medline a través de PubMed) y se identificaron 01 estudio aleatorizado fase 3 de no inferioridad, 01 estudio retrospectivo y 01 estudio de reporte de casos, que incluyeron a la población de estudio. Además, se revisó 04 guías de práctica clínica con las recomendaciones de uso de tiotepa como acondicionamiento. Se ha visto que el uso de regímenes con Tiotepa tiene buena difusión por el sistema nervioso central, líquido cefalorraquídeo, alcanzando similares concentraciones que, en plasma, por lo cual es una alternativa de tratamiento en pacientes con compromiso del SNC. La comparación del uso de Tiotepa versus Irradiación corporal total en el estudio fase 3 no se pudo concluir la no inferioridad debió a la pequeña muestra de pacientes (N=417) requiriendo al menos un numero de 1000. Sin embargo, dentro de los halazgos e el estudio se evidencio beneficio en sobrevida global y sobrevida libre de eventos para el uso de TBI, sin embargo, el acondicionamiento con quimioterapia combinada (uso de Fludarabina, Tiotepa y Busulfan/Treosulfan) es una alternativa valiosa para pacientes inelegibles para TBI, ya sea por edad o comorbilidades. En la población del INEN se recomienda el uso de Tiotepa a pacientes (pediátricos o adultos) con leucemia linfoblástica aguda (B o T) con enfermedad de alto riesgo, con enfermedad en SNC al debut o recaída en SNC. En menores de 3 años o en mayores de 3 años con enfermedad en SNC donde no se pueda usar TBI. Dentro de los eventos adversos presentados en los estudios se tuvieron citopenias, infección, mucositis, EICH (agudo o crónico). En nuestra institución, los pacientes que utilizan Tiotepa son aproximadamente 1 a 2 por año. Debiendo tener un monitoreo regular de los pacientes para evaluar respuestas, toxicidades y sobrevida.

Dasatinibe para adultos com leucemia linfoblástica aguda cromossomo Philadelphia positivo resistentes/Intolerantes ao mesilato de imatinibe / Dasatinib for Adults with Acute Lymphoblastic Leukemia Philadelphia Chromosome Positive Resistant/Intolerant to Imatinib Mesylate

INTRODUÇÃO: A leucemia linfoblástica aguda (LLA) é uma doença hematológica altamente agressiva, resultante da proliferação e expansão de explosões linfoides no sangue, medula óssea e outros órgãos. A LLA ocorre com uma distribuição bimodal, com um pico precoce nas crianças de 4 a 5 anos, seguido de um segundo pico aos 50 anos de idade, sendo que a incidência mundial é cerca de 1 a 4,75 / 100.000 indivíduos. A proporção entre homens e mulheres é de aproximadamente 1,3:1. A LLA cromossomo Filadélfia positivo (LLA Ph+) é uma variante biologicamente distinta de LLA, classificada pela Organização Mundial da Saúde como LLA com t (9; 22) (q34; q11.2); BCR-ABL1. A LLA Ph+ representa cerca de 20 a 30% das LLA em adultos, e 2 a 3% das LLA em crianças. Quando tratados com quimioterapia isoladamente, os pacientes com LLA Ph+ apresentam um prognóstico ruim com poucos sobreviventes aos cinco anos após o tratamento. O transplante de células hematopoiéticas alogênicas (allo-TMO) proporciona melhores resultados, curando aproximadamente 30 a 60 % dos pacientes com LLA Ph+. A utilização de inibidores da tirosina quinase (ITQ) do BCR-ABL1 (imatinibe, dasatinibe, nilotinibe) no regime de tratamento resultou em taxas de resposta superiores, permitindo assim que mais pacientes procedam ao allo-TMO. No entanto, os pacientes podem adquirir resistência ou intolerância ao tratamento com ITQ, principalmente com mesilato de imatinibe. PERGUNTA: Qual a eficácia (resposta hematológica, reposta citogenética, sobrevida) e a segurança (eventos adversos, toxicidade) do dasatinibe como tratamento de segunda linha em pacientes adultos com LLA Ph+ resistentes ou intolerantes ao mesilato de imatinibe? TECNOLOGIA: dasatinibe (Sprycel). EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Foram avaliados três estudos, sendo um ensaio clínico randomizado de fase III e dois estudo de fase 1/2. Dasatinibe 140 mg uma vez ao dia proporcionou uma sobrevida global mediana (IC95%) de 6,5 (4,6-9,8) meses, e dasatinibe 70 mg duas vezes ao dia proporcionou uma sobrevida de 9,1 (4,8-13,2) meses. A diferença entre os grupos foi não significativa ­ HR: 1,26 (IC95% 0,78-2,04). Houve uma sobrevida livre de progressão mediana (IC95%) de 4,0 (2,9-5,6) meses com o uso de dasatinibe 140 mg uma vez ao dia, e de 3,0 (2,0-4,2) meses com o uso de dasatinibe 70 mg duas vezes ao dia. Esse resultado confere ausência de diferença significante entre os grupos avaliados (0,92; IC95%: 0,58-1,47). Mais de 30% dos indivíduos, independente do estudo em questão, atingiram resposta hematológica principal (MaHR). Em geral, os indivíduos levaram pouco mais de um mês para atingir a MaHR. A resposta hematológica completa (CHR) foi alcançada por 33% dos pacientes que receberam dasatinibe 140 mg/1x dia, e por 25% dos participantes que receberam dasatinibe 70 mg 2x ao dia. A taxa de ausência de leucemia foi variável a depender do estudo (5 a 41%). Resposta citogenética principal (MCyR) foi alcançada por mais de 50% dos indivíduos avaliados, independentemente do estudo em questão. Os eventos adversos de graus 3 ou 4 mais frequentes foram os hematológicos: anemia, leucopenia, trombocitopenia e neutropenia. Conforme avaliação pela abordagem GRADE, a qualidade da evidência foi muito baixa para todos os desfechos avaliados, devido ao grave risco de viés dos estudos individuais e a pequena amostra, o que conferiu baixa precisão nas estimativas. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Foi elaborado uma análise de impacto orçamentário para estimar os gastos decorrentes da incorporação do dasatinibe no SUS em um horizonte temporal de cinco anos (2021 a 2025). Considerando a população aferida por demanda de quimioterapia de primeira linha para LLA no DATASUS, o impacto orçamentário variou de R$ 7.632.203,49 a R$ 82.217.665,35, a depender da taxa de difusão e fonte de valor de custo (Banco de Preços em Saúde ­ BPS/Sistema Integrado de Administração de Serviços Gerais ­ SIASG ou Câmara de regulação do mercado de Medicamentos ­ CMED). Considerando população estimada com dados epidemiológicos, o impacto orçamentário variou de R$ 4.647.425,94 a R$ 49.310.733,59, a depender da taxa de difusão e fonte de valor de custo (BPS/SIASG e CMED). MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO (MHT): Os medicamentos flumatinibe (fase 3), inotuzumabe ozogamicin (fase 4) e ponatinibe (fase 3) foram detectados no MHT para pacientes adultos com LLA Ph+ resistentes/intolerantes ao mesilato de imatinibe. CONSIDERAÇÕES FINAIS: As evidências apresentadas mostram que o dasatinibe proporciona boa resposta hematológica e citogenética, podendo apresentar uma mediana de sobrevida global de até 9 meses, em pacientes com LLA Ph+ e resistentes ao mesilato de imatinibe. No entanto, os eventos adversos graves não são raros e os principais são de origem hematológica (leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia). Também não foram raros os eventos de interrupção de tratamento ou de redução de dose. Os estudos são pequenos, com baixo rigor metodológico (elevado risco de viés) e não são comparativos. Ademais, a qualidade da evidência foi avaliada como muito baixa para a totalidade dos desfechos, devido ao grave risco de viés e pequena amostra dos estudos individuais, o que conferiu baixa precisão na estimativa dos desfechos, conforme avaliado pela abordagem GRADE. Levando em conta o número de pacientes elegíveis ao tratamento (313 a 522 pacientes a depender do cenário), após a resistência/intolerância ao mesilato de imatinibe, o incremento orçamentário para a ampliação do uso de dasatinibe pode variar entre R$ 20.921.668,18 e R$ 98.479.559,89 em um horizonte temporal de cinco anos (2021-2025). RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: A Conitec, em sua 91ª reunião ordinária, realizada no dia 07 de outubro de 2020, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar não favorável à ampliação de uso no SUS do dasatinibe para adultos com leucemia linfoblástica aguda cromossomo Philadelphia positivo resistentes/intolerantes ao mesilato de imatinibe. Considerou-se, entre outrosfatores, que, os estudos apresentados são de baixa qualidade e não possuem comparador, pois são estudos de doses. Além disso, a maioria das agências internacionais não recomendaram a incorporação do medicamento. CONSULTA PÚBLICA: A maioria das contribuições foram de desacordo com a recomendação inicial da Conitec. A ideia central das contribuições é favorável à incorporação do dasatinibe de forma que os pacientes tenham resposta adequada a terapia com ITQ para, então, serem encaminhados ao transplante. A sociedade se manifesta descontente com relação à percebida falta de assistência aos pacientes com LLA Ph+ intolerantes ou com resistência ao imatinibe, em caso de recomendação contrária à incorporação do dasatinibe para esta indicação. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da Conitec presentes na 93ª reunião ordinária, no dia 08 de dezembro de 2020, deliberaram por unanimidade recomendar a não ampliação de uso do dasatinibe em adultos com leucemia linfoblástica aguda cromossomo Philadelphia positivo resistentes/intolerantes ao mesilato de imatinibe. Os membros presentes entenderam que não houve mudança no direcionamento da evidência clínica que justificasse uma alteração entre a recomendação preliminar e a recomendação final. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 579/2020. DECISÃO: Não ampliar o uso do dasatinibe em adultos com leucemia linfoblástica aguda cromossomo Philadelphia positivo resistentes/intolerantes ao mesilato de imatinibe, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, conforme Portaria nº 67, publicada no Diário Oficial da União nº 250, seção 1, página 770, em 31 de dezembro de 2020.

Eficacia y seguridad de L-asparaginasa erwinia y L-asparaginasa E. Coli pegilada en el tratamiento de pacientes con leucemia linfoblástica aguda que presentam hipersensibilidad a L-asparaginasa E. coli nativa / Efficacy and safety of L-asparaginase erwinia and L-asparaginase E. coli pegylated in the treatment of patients with acute lymphoblastic leukemia who are hypersensitive to L-asparaginase E. coli native

INTRODUÇÃO: Antecedentes: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad del uso de L-asparaginasa Erwinia y L-asparaginasa E. coli pegilada para el tratamiento de pacientes con leucemia linfoblástica aguda que presentan hipersensibilidad a L-asparaginasa E. coli nativa. Aspectos Generales: La leucemia es el tipo de cáncer más común en niños, representando aproximadamente el 30% de todos los tipos de cáncer diagnosticados en niños; siendo la leucemia linfoblástica aguda (LLA) uno de los dos tipos de leucemias más comunes. Adicionalmente, alrededor del 60% de todos los casos de LLA ocurre en pacientes menores de 20 años. Así, LLA es un tipo de leucemia de alta importancia dentro de población joven. Tecnología Sanitaria de Interés: Las células neoplásicas en la leucemia linfoblástica aguda (LLA) no sintetizan las cantidades necesarias del aminoácido L-asparagina; por lo que requieren de funtes externas (i.e., L-asparagina extracelular). La L-asparaginasa, es una enzima que cataliza la conversión de L-asparagina más agua, en ácido aspártico y amoniaco, ocasionando que los niveles de L-asparagina extracelular disminuyan; y que por los tanto las células d ela LLA no cuenten con L-asparagina extracelular. Así, estas células neoplásicas se quedan sin fuentes de L-asparagina, y no pueden sintetizar proteínas de gran imporancia para su supervivencia, ocasionando su muerte. METODOLOGÍA: Estrategia de Búsqueda: Se realizó una búsqueda de la literatura a la eficacia y seguridad del uso de L-asparaginasa Erwinia y L-asparaginasa E. coli pegilada para el tratamiento de pacientes niños y adultos con leucemia linfoblástica aguda que presentan hipersensibilidad a L-asparaginasa E. coli nativa. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE) Y National Library of Medicine (Pubmed-Medline). RESULTADOS: Sinopsis de la Evidencia: Se realizó la búsqueda bibliográfica y de evidencia científica hasta marzo del 2017 para el sustento del uso de L-asparaginasa Erwinia en el tratamiento de leucemia linfoblástica aguda en pacientes niños y adultos que presentan hipersensibilidad a L-asparaginasa E. coli nativa. Se presente la evidencia disponible según el tipo de publicación priorizada en los criterios de inclusión (i.e., GP, ETS, RS y ECA fase III), siendo los ensayos de fase III o en su defecto ensayos controlados y aleatorizados la principal considerada. CONCLUSIONES: El presente dictamen evaluó la mejor evidencia disponible hasta marco 2017 en relación al uso de L-asparaginasa Erwinia y L-asparaginasa E. coli pegilada para el tratamiento de pacientes niños, adolescentes, y adultos con leucemia linfoblástica aguda, que presentan hipersensibilidad a L-asparaginasa E. coli nativa. El Instituto de Tecnologías Sanitarias-IETSI, aprueba el uso de L-asparaginasa Erwinia como parte del esquema quimioterápico utilizada para el tratamiento de pacientes niños, adolescentes, y adultos con leucemia linfoblástica aguda, que presentan hipersensibilidad grado 2 o más a L-asparaginasa E. coli nativa. La vigencia de este dictamen preliminar es de dos años a partir de la fecha de publicación. Asimismo, el Instituto de Tecnologías Sanitarias-IETSI, no aprueba el uso de L-asparaginasa E. coli pegilada en el tratamiento de pacientes niños, adolescentes, y adultos con leucemia linfoblástica aguda, que presentan hipersensiblidad grado 2 o más a L-asparaginasa E. coli nativa.

Eficacia y seguridad de l-asparaginasa e. Coli pegilada en el tratamiento de pacientes con leucemia linfoblástica aguda que presentan hipersensibilidad a l- asparaginasa e. Coli nativa, en el contexto de no disponibilidad de l-asparaginasa erwinia / Efficacy and safety of ibrutinib in the treatment of patients diagnosed with mantle cell lymphoma, with at least two lines of previous treatment

INTRODUCCIÓN: En la actualidad existe un Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 016­SDEPFYOTS-DETS-IETSI-2017, "Eficacia y seguridad de L-asparaginasa erwinia y L-asparaginasa E. Coli Pegilada en el tratamiento de pacientes con Leucemia Linfoblástica aguda que presentan hipersensibilidad a L-asparaginasa E. Coli Nativa, en el cual se evaluó la eficacia y seguridad del uso de L-asparaginasa Erwinia y L- asparaginasa E. coli pegilada para el tratamiento de pacientes con leucemia linfoblástica aguda que presentan hipersensibilidad a L- asparaginasa E. coli nativa. TECNOLOGIA SANITARIA DE INTERES: Las células neoplásicas en la leucemia linfoblástica aguda (LLA) no sintetizan las cantidades necesarias del aminoácido L-asparagina; por lo que requieren de fuentes externas (i.e., L-asparagina extracelular). La L-asparaginasa, es una enzima que cataliza la conversión de L-asparagina más agua, en ácido aspártico y amoniaco, ocasionando que los niveles de L-asparagina extracelular disminuyan; y, por lo tanto, las células de la LLA no cuenten con L-asparagina extracelular. Así, estas células neoplásicas se quedan sin fuentes de L-asparagina, y no pueden sintetizar proteínas de gran importancia para su supervivencia, ocasionando su muerte (1,2) . Dentro de los tipos de L-asparaginasa, se encuentra la derivada de Escherichia coli en su forma nativa y en su forma pegilada. La forma pegilada de L-asparaginasa E. coli también se le conoce como pegaspargasa (con nombre comercial Oncaspar), la cual resulta de su conjugación con monometoxi-polietileno glicol. La L-asparaginasa E. coli pegilada surge como respuesta a la necesidad de disminuir la inmunogenicidad ocasionada con la L-asparaginasa nativa y aumentar su vida media (3) . Así, la L-asparaginasa E. coli pegilada tiene una vida media de alrededor de seis días, lo que equivale a casi cinco veces la vida media L-asparaginasa E. coli nativa (4) , haciendo que su dosificación sea distinta. METODOLOGÍA: Se describe en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 016­SDEPFYOTS-DETS-IETSI-2017, "Eficacia y seguridad de L-asparaginasa erwinia y L-asparaginasa E. Coli Pegilada en el tratamiento de pacientes con Leucemia Linfoblástica aguda que presentan hipersensibilidad a L-asparaginasa E. Coli Nativa. RESULTADOS: Según lo notificado por la FDA a nivel mundial y el estudio de posibilidades que ofrece el mercado (EPOM) a nivel nacional realizado por CEABE, en la actualidad no hay disponibilidad de L-asparaginasa Erwinia, dejando sin opción de tratamiento de L-asparaginasa a la población de interés del Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 016- SDEPFYOTS-DETS-IETSI-2017. CONCLUSIÓN: el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI, aprueba el uso de L-asparaginasa E. coli pegilada, en el contexto de no disponibilidad de L-asparaginasa Erwinia, como parte del esquema quimioterapéutico utilizado para el tratamiento de pacientes niños, adolescentes, y adultos con leucemia linfoblástica aguda, que presentan hipersensibilidad a L- asparaginasa E. coli nativa, según lo establecido en el Anexo N° 01. Condiciones de Uso. La vigencia del presente Dictamen Preliminar es de un año a partir de la fecha de publicación; o en su defecto, hasta que haya disponibilidad de L-asparaginasa Erwinia.

Seguridad y eficacia del regimen: clofarabina + ciclofosfamida + etoposido en pacientes pediatricos con leucemias linfocitica aguda recurrente y/o refractaria a dos lienas de tratamiento / Safety and efficacy of the regimen: clofarabine + cyclophosphamide + etoposide in pediatric patients with recurrent and / or refractory acute lymphocytic leukemias to two treatment

IINTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente informe expone la evaluación del medicamento clofarabina respecto a su uso en combinación con ciclofosfamida y etopósido, en pacientes menores de 21 años con leucemia leucemia linfocítica aguda recurrente y/o refractaria a dos líneas de tratamiento con donante disponible. Aspectos Generales: La leucemia aguda es el cáncer más frecuente el la población pediátrica, comprendiendo aproximadamente el 30% de todas las enfermedades malignas pedátricas. De todas las leucemias, la leucemia linfoblástica aguda (LLA) ocurre cinco veces más frecuentemente que la leucemia mieloide aguda (LMA). Tecnología Sanitaria de Interés: Clofarabina: La clofarabina es un análogo nucleósido purínico de segunbda generación. Después de varias fosforilaciones consecutivas, la clofarabina es convertida en su metabolito activo trifosfato. Se cree que la actividad anticancerígena de clofarabina trifosfato se debe a tres mecanismos: (1) la incorporación del trifosfato en el DNA por intermedio de la DNA polimerasa que conduce a sua inhibición resultadno en la detención de la elongación del DNA y/o la reparación o sínstesis del DNA, (2) inhibición de la ribo nucleótido reductasa con reducción del pool de trifosfato deoxínucleotido (dNTP), e (3) inducción de la apoptosis a través de la acción directa e indirecta en la mitocondria produciendo la liberación de citocromo C y otros factores proapottóticos. METODOLOGÍA: Estratégia de Búsqueda: Se realizó una búsqueda con respecto a la eficacia y seguridad del esquema de clofarabina + ciclofosfamida + etopósido para el tratamiento de la leucemia linfocítica aguda en pacientes pediátricos con dos o más recaídas y/o recurriecias a líneas de quimioterapia en las bases de datos de Ovid Medline y Tripdatabase. También se hizo una búsqueda adicional en www.clinicaltrials.gov, para poder identificar ensayos en desarrollo. RESULTADOS: Se realizó la búsqueda bibliográfica y de la evidencia científica para el sustento del uso del esquema combinado de clofarabina con etocósido y ciclofosfamida como tratamiento de reinducción en pacientes pediátricos con LLA y con 2 o más recaídas o resistencias al tratamiento. CONCLUSIONES: En la presente evaluación de tecnología sanitaria la evidencia es escasa respecto a la eficacia y seguridad del esquema triple de clofarabina, etopósido y ciclofosfamida en el tratamiento de pacientes pediátricos con LLA y con recaídas y/o resistencia. Se identificaron dos ensayos fase II no comparativos y cuatro estudios de series de casos, que sugieren que el esquema triple pueden lograr la remissión general (RC y RCp) en cerca de la mitad de los pacientes tratados. Sin embargo, debido a las limitaciones metodológicas de los estudios, esta evidencia es de baja calidad, significando que la confianza en los estimados es aún muy baja respecto a pacientes peidátricos con LLA que requieren tratamiento de rescate, en quienes es un desafio realizar ensayos clínicos fase III. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI aprueba temporalmente el uso del esquema triple de clofarabina, etopósido y ciclofosfamida para el tratamiento de pacientes pediátricos con LLA y con recaídas o resistencia. Dado que la evidencia que respalda este uso del esquema triple de clofarabina, etopósido y ciclofosfamida es aún limitadam, se establece que el efecto del esquema triple se evaluará con los datos de los pacientes que hayan recibido el esquema por el lapso de un año para determinar el impacto de su uso en varios desenlaces clínicos. Esta información será tomada en cuenta en la reevaluación de este medicamento para efectos de un nuevo dictamen al terminar la vigencia del presente Dictamen Preliminar.

Dexrazoxano para prevenir el daño cardíaco en pacientes menores de 18 años con Linfoma Hodgkin o Leucemia linfoide aguda, en quimioterapia con antraciclinas / Dexrazoxane to Prevent Cardiac Damage in Patients Under 18 with Hodgkin's Lymphoma or Acute Lymphoid Leukemia on Chemotherapy with Anthracyclines

Título del reporte: Efectividad y seguridad de dexrazoxano para prevenir el daño cardíaco en pacientes menores de 18 años con Linfoma Hodgkin o Leucemia linfoide aguda, en quimioterapia con antraciclinas. Información general de la tecnología: es un medicamento empleado para reducir los efectos secundarios de la quimioterapia, específicamente se usa para reducir la incidencia y gravedad de los problemas cardíacos posteriores a la administración de quimioterapias que contienen antraciclinas como la doxorrubicina. La tecnología cuenta con registro sanitario para la indicación. Autores: el grupo desarrollador de la guía de práctica clínica (GPC) para la detección oportuna, diagnóstico y seguimiento de leucemia linfoide aguda y leucemia mieloide aguda en niños, niñas y adolescentes. Declaración de conflictos de intereses: el grupo desarrollador de la guía de práctica clínica declaró los posibles conflictos de interés, siguiendo las recomendaciones de la Guía Metodológica para el desarrollo de Guías de Práctica Clínica de Colciencias y Ministerio de Salud y Protección Social. Ante un posible conflicto de interés invalidante de un miembro, este fue excluido de la discusión y de la recomendación relacionada con cada tecnología, por lo que se asume que el proceso de evaluación de cada tecnología y la construcción de cada recomendación, fueron desarrolladas de forma transparente e imparcial. Pregunta en formato PICO: en pacientes menores de 18 años con Linfoma Hodgkin o Leucemia linfoide aguda, en quimioterapia con antraciclinas, ¿cuál es la efectividad y seguridad de adicionar dexrazoxano comparado con no adicionarlo, para prevenir el daño cardíaco? Población: Pacientes menores de 18 años con Linfoma Hodgkin o Leucemia linfoide aguda, en\r\nquimioterapia con antraciclinas. Intervención: Adicionar dexrazoxano. Comparación: No adicionar dexrazoxano. Resultados: Daño cardíaco. Conclusiones: -Efectividad: en pacientes menores de 18 años con Linfoma Hodgkin o Leucemia linfoide aguda, en quimioterapia con antraciclinas, la adición de dexrazoxano no es más efectivo en comparación con no adicionarlo. No se presentan diferencias significativas en la incidencia de daño cardíaco; -Seguridad: adicionar dexrazoxano a la quimioterapia aumenta la probabilidad de neoplasias, por lo que se considera menos seguro que no administrarlo. -Costo-efectividad: no se identificaron estudios de costo-efectividad para Colombia.(AU)